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jueves, 6 de octubre de 2016

Descubren un compuesto químico clave para futuras terapias antitumorales

Es un metalofármaco diseñado por expertos del CONICET que ataca a células de cáncer óseo



Científicos del CONICET en el Centro de Química Inorgánica (CEQUINOR, CONICET – UNLP), en colaboración con expertos del Centro de Investigación del Cáncer de la Universidad de Salamanca, España, diseñaron y estudiaron un compuesto a base de vanadio que puede constituirse en un nuevo agente terapéutico de baja toxicidad en tratamientos contra el osteosarcoma humano, o cáncer óseo. La descripción de las vías de señalización y mecanismos de acción que este metalofármaco tiene sobre las células tumorales de hueso fue la principal novedad de un artículo publicado en la portada de la prestigiosa revista Metallomics de agosto.

“En nuestro grupo trabajamos en el diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevos compuestos químicos que puedan ser potencialmente aplicados al tratamiento de enfermedades, abocándonos a aquellos basados en metales que tengan acciones antitumorales”, cuenta Ignacio León, investigador asistente del CONICET en el CEQUINOR y primer autor del trabajo. “En el laboratorio se trabaja desde hace muchos años con metalofármacos de vanadio, entre otros metales. Por ejemplo, en mi tesis doctoral, me dediqué especialmente a la exploración de las distintas propiedades del vanadio como agente antitumoral. Como alguno de los compuestos son efectivos pero presentan un alto perfil citotóxico, es decir, que atacan a determinadas células, lo que comenzamos a hacer en colaboración con varios grupos fue coordinar el vanadio con otras moléculas que poseen diferentes propiedades terapéuticas, como los flavonoides, a fin de lograr las mejores características beneficiosas de ambos”, agrega.

En ese camino, los expertos se centraron en la elaboración de un compuesto a base de vanadio e investigaron su potencial aplicación en el cáncer óseo, un mal muy frecuente en personas menores de 15 años y mayores de 65. El fundamento de esa elección es la tendencia del vanadio a almacenarse selectivamente en el hueso: “Cuando uno hace ensayos en animales de experimentación y dosifica vanadio, éste se acumula principalmente en los huesos. Ese efecto es muy importante para el desarrollo de terapias”, explica el experto.

El nuevo complejo es el producto de reacciones de síntesis entre vanadio y crisina, un flavonoide de origen natural, cuya combinación demostró tener mejores propiedades farmacológicas y menores efectos adversos que otros compuestos: “Lo aplicamos en una línea celular denominada MG-63, relacionada con el osteosarcoma humano, y una de las primeras comprobaciones fue que generaba selectivamente una mayor citotoxicidad en las células tumorales que en las normales. Además, en comparación con los compuestos de referencia, como el cisplatino, observamos mejores efectos a más baja concentración, lo que reduce la dosificación necesaria y los efectos adversos”.

Entre junio y agosto de 2015, León viajó a Salamanca gracias a una beca de la Universidad Nacional de La Plata (UNLP) para realizar una pasantía en el grupo del investigador Manuel Fuentes García con el objetivo de llevar adelante la etapa siguiente de su trabajo de investigación: dilucidar las vías de señalización y los mecanismos de muerte celular activados por la metalodroga en las células tumorales de hueso, esto es, descifrar de qué manera el compuesto ataca al tumor para evitar que éste pueda sobrevivir en el organismo.

“Nosotros ya teníamos claros algunos de los mecanismos de acción del compuesto sobre las células, pero nos faltaba desentrañar cuáles eran los blancos moleculares por los cuales el fármaco eliminaba el tumor y evitaba su resistencia, ya sea expresando moléculas que le permitieran una mayor adhesión, o que le facilitaran una mejor migración para invadir otros tejidos”, detalla el investigador.

El primer paso en ese sentido fue realizar un paneo de la acción del metalofármaco en diferentes concentraciones y tiempos, sobre la línea celular de estudio con el objetivo de detectar qué vías de señalización y proteínas se activaban. “El resultado fue contundente”, admite León: de 224 proteínas relacionadas con el ciclo celular, la muerte celular programada y reorganización del citoesqueleto, unas seis subfamilias de éstas se encontraban activadas en todos los experimentos realizados. En conjunto con los expertos españoles, el científico del CEQUINOR se adentró en el análisis de dos de esos grupos: FAK y AKT1.

FAK es una proteína quinasa de adhesión focal que se encuentra sobreexpresada en varios tumores y está íntimamente relacionada con su agresividad, quimioresistencia y posibilidades de generar metástasis, esto es, de reproducirse o extenderse a otros tejidos. “Lo que vimos es que de alguna manera nuestro metalofármaco inhibía la acción de FAK atacando un sitio de fosforilación que es clave para su desarrollo celular normal. El compuesto impedía que esa proteína se active y desarrolle una cascada de señalización que hubiese facilitado la migración, invasión y metástasis de las células tumorales”, puntualiza.

Futuro blanco terapéutico

“Cuando se realizan este tipo de trabajos, el objetivo de máxima aspiración es aplicarlos en terapias alternativas a las ya existentes”, apunta la directora del grupo de investigación Susana Etcheverry,
investigadora principal del CONICET en el CEQUINOR y profesora titular de la cátedra de Bioquímica Patológica de la Facultad de Ciencias Exactas de la UNLP. “Generalmente uno busca nuevos blancos o marcadores sobre los cuales actuar. Este hallazgo nos permite pensar en esa molécula como futuro blanco, o para trasladar esto a otros tumores”, agrega.

En conjunto con el Laboratorio de Animales de Experimentación (LAE) de la Facultad de Ciencias Veterinarias de la UNLP, el grupo se encuentra actualmente abocado a testear la acción del metalofármaco in vivo, estudiando ratones ya implantados con células de osteosarcoma, a efectos de probar la actividad farmacológica sobre el tumor, pero también los efectos toxicológicos que genera sobre otros órganos. “Un gran problema de la quimioterapia actual es que erradica los tumores pero produce alteraciones adversas en el paciente. Iremos viendo cuál es el comportamiento del ratón y la acción selectiva del compuesto. De nada nos sirve un fármaco letal para el tumor, pero también para el riñón u otros órganos vitales, porque terminaríamos teniendo un problema igual o más grave que el anterior”.

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